La Legio III Parthica fu creata da Settimio Severo nel 197 d.C. per la grande campagna contro l’impero dei Parti, insieme alle legioni sorelle I e II Parthica, reclutate in buona parte tra i coscritti siriani già legati a Pescennio Nigro.

La spedizione si concluse con la presa e il saccheggio di Ctesifonte, dopo la quale la legione rimase stabilmente in Oriente a presidiare la nuova provincia di Mesopotamia. Il suo principale campo base fu Rhesaena, lungo il Chaboras, con il compito di controllare le vie di comunicazione verso l’Eufrate e fronteggiare prima i Parti, poi i Sasanidi.

Nel III secolo la III Parthica partecipò alle campagne di Caracalla contro i Parti (216‑217), agli scontri sotto Alessandro Severo e alla vittoriosa battaglia di Resena nella guerra di Gordiano III contro i Sasanidi. Nonostante ammutinamenti e gli sconvolgimenti del periodo, la legione continuò a operare come forza di frontiera, divenendo progressivamente una unità limitanea mesopotamica. La Notitia Dignitatum la ricorda ancora agli inizi del V secolo, stanziata ad Apatna in Osroene, prova della sua lunga fedeltà al teatro orientale dell’impero romano.