La Legio IV Macedonica fu creata da Gaio Giulio Cesare nel 48 a.C., arruolando legionari italici per la guerra civile contro Gneo Pompeo Magno. Combatté subito a Dyrrhachium e soprattutto a Farsalo, dove Cesare sconfisse Pompeo, e da allora fu legata al suo nome. Terminato il conflitto, la legione venne stanziata in Macedonia, da cui derivò il cognomen Macedonica.

Ottaviano, futuro Augusto, sfruttò la legione prima contro i cesaricidi a Filippi (42 a.C.), poi contro Marco Antonio ad Azio (31 a.C.), rendendola uno dei suoi reparti più fidati. In seguito la trasferì in Hispania Tarraconensis per le guerre cantabriche, a presidio del nuovo dominio romano in Occidente. Nella prima età imperiale la IV Macedonica fu poi dislocata sul Reno, in area germanica, partecipando alla difesa del limes e intervenendo nelle turbolenze del I secolo d.C.

Durante l’«Anno dei quattro imperatori» (69 d.C.) la legione appoggiò Vitellio contro Otone e Vespasiano, scelta che ne determinò la fine politica. Nel 70 d.C. Vespasiano la sciolse, riutilizzandone i veterani per fondare la Legio IV Flavia Felix, nuova unità fedele alla dinastia flavia.